クロウ・深瀬症候群（POEMS症候群）の治療　サリドマイドによる新規治療の確立に向けて

クロウ・深瀬症候群は、末梢神経障害や浮腫（むくみ）などをはじめ全身に症状をもたらす指定難病です。記事1『クロウ・深瀬症候群（POEMS症候群）とは?　末梢神経障害をはじめ全身に多彩な症状をもたらす』ではクロウ・深瀬症候群の発症メカニズムから、症状、診断方法についてご紹介しました。記事1でも述べたように、クロウ・深瀬症候群は多発性骨髄腫と同じく形質細胞の増殖が発症の原因となる疾患です。それにもかかわらず、クロウ・深瀬症候群の形質細胞は一見すると良性であるため、多発性骨髄腫に比べて研究が遅れ、近年まで標準的な治療法が確立していませんでした。しかしながら2000年代以降、クロウ・深瀬症候群には多発性骨髄腫に対して行う自己末梢血幹細胞移植やサリドマイドの服用が有効であることがわかり、新たな治療が確立されつつあります。本記事では記事1に引き続き、クロウ・深瀬症候群の研究主導者である千葉大学医学部附属病院脳神経内科長の桑原聡先生にお話を伺いました。

1980年代、クロウ・深瀬症候群の患者さんの平均生存期間は33か月

記事1でも述べましたが、クロウ・深瀬症候群の形質細胞は多発性骨髄腫のものと違って良性であるため、1980年代は化学療法のような強力な治療が行われていませんでした。

そのため、この時代に主流となっていた治療はステロイド（副腎皮質ホルモンの一種）療法でした。

ステロイドには、クロウ・深瀬症候群で起こる血管透過性の亢進（血管壁を物質が通過しやすくなること）を抑える作用があります。

この治療では血管からの水分漏出を抑える効果は認められましたが、病気の根幹である形質細胞へは作用しないため、形質細胞は増殖を続けます。よって根本的な治療とはならず、平均生存期間は33か月と生命予後が不良でした。

1990年代からメルファランによる長期化学療法（MP療法）が開始

1990年代になると、多発性骨髄腫の治療に使用される「メルファラン」という抗がん剤を使用した化学療法が開始されました。これにより平均生存期間は5〜10年と延長されましたが、その治療効果は弱いうえに、メルファランを長期的に使用することで二次性の発がんが起きることも問題となりました。

したがって、多くの患者さんをメルファランで治療するには限界がありました。

そして2000年代に入ると、多発性骨髄腫で行っているようなさらに強力な化学療法を適応としたらどうかという考えが出てきました。

自己末梢血幹細胞移植（PBSCT）による新規治療の時代へ

2000年代以降はクロウ・深瀬症候群の新規治療の時代といえます。その新規治療の先駆けとなったのが「自己末梢血幹細胞移植」という治療法です。

自己末梢血幹細胞移植とは?

自己末梢血幹細胞移植は、大量の抗がん剤（メルファラン）を投与した後、自らの造血幹細胞（骨髄内で赤血球・白血球・血小板を作っている細胞）を移植する治療法です。

大量の抗がん剤を投与すると、造血幹細胞も死滅してしまいます。そこで抗がん剤を投与する前に自らの造血幹細胞を採取します。骨髄内にある造血幹細胞を採取するために「顆粒球コロニー刺激因子」という薬剤を投与し、造血幹細胞が末梢血管へ出てきたところで採血し、造血幹細胞を冷凍保存しておきます。

そのうえで、通常の化学療法で使用する10〜20倍ものメルファランを超大量投与します。すると骨髄細胞が破壊され、骨髄内が空っぽの状態になります。その状態の体にあらかじめ採取しておいた幹細胞を点滴で戻すと、体内に戻された幹細胞が1〜2週間かけて再び正常な血液細胞を作り始めます。

これが自己末梢血細胞移植の一連の流れです。

2003年に国内初のクロウ・深瀬症候群に対する自己末梢血幹細胞移植を施行

2003年、クロウ・深瀬症候群に対して日本で初めて自己末梢血幹細胞移植が行われ、千葉大学医学部附属病院で最初の4例が治療されました。

この4名の患者さんは、メルファランによる長期化学療法を行っていましたが、治療の効果がなく新規の治療を行うほかに救う方法がありませんでした。そこで2003年に当院の倫理委員会での承認を得て、国内で初めて自己末梢血幹細胞移植を行うことになりました。

治療後、患者さんは4名とも劇的に快方へ向かいました。このうち2名の患者さんは残念ながら治療後再発をしてしまいましたが、2名は14年間再発もなく完全寛解（症状がなくなり安定した状態）となりました。

この治療結果を論文で報告した後、全国の病院でもクロウ・深瀬症候群に対して自己末梢血幹細胞移植が行われるようになったのです。

自己末梢血幹細胞移植が適応にならない例も

自己末梢血幹細胞移植では、造血幹細胞を移植したあと体内で再び血液を作り始めるまでに1〜2週間ほど時間がかかります。その間、ウイルスや細菌から体を守る白血球や出血を止める血小板の数が、限りなくゼロに近い状態が続きます。そのため、体力のない高齢の患者さんや全身状態の悪い患者さんは、この治療に耐えることができず亡くなってしまう可能性があり、移植を行うことができません。

サリドマイドを使用した臨床試験を開始

サリドマイドはかつて薬害を起こした薬剤

近年、自己末梢血幹細胞移植が難しい患者さんに対して行う新規治療としてサリドマイドを使用した治療が登場しました。

サリドマイドとは1950年代に薬害を起こした薬剤で、当時は安定剤や吐き気止めとして服用されていました。サリドマイドには血液内のVEGF（血管内皮増殖因子：新しい血管を作り出す因子）を下げる作用があり、妊婦が服用すると胎児が成長していく過程において血管の増生を阻害してしまいます。

これによって短肢症といった手足の短い子どもが生まれるという深刻な薬害事件となりました。多くの方が犠牲となり、その後サリドマイドは発売中止となりました。

サリドマイドが全身性エリテマトーデスやハンセン病の治療薬として復活

薬害事件を起こしたサリドマイドはTNFαという物質を下げる効果が認められ、全身性エリテマトーデスやハンセン病などの治療薬として1990年代後半に再び医療の場に現れました。

このTNFαは炎症を引き起こす原因物質であるといわれており、TNFαの抑制は、全身性エリテマトーデスやハンセン病などの炎症を伴う疾患の治療に効果的であることがわかりました。

その後、サリドマイドには多発性骨髄腫の原因となる形質細胞の増殖を抑制する効果も認められ、多発性骨髄腫に対する抗がん剤としても使用され始めました。

サリドマイドのVEGFを下げる効果と形質細胞の増殖を抑える作用から、我々はクロウ・深瀬症候群の治療薬としても使えるのではないかと考え、千葉大学医学部附属病院で臨床試験を行うこととしました。

サリドマイドによる臨床試験

サリドマイドは深刻な薬害を起こした薬剤であったため、臨床試験を行うための倫理委員会からの承認を得るために、いくつもの高いハードルを超えなければなりませんでした。倫理委員会に働きかけを行い、準備を念入りに行ったうえで2006年、サリドマイドを国外から輸入し患者さんに提供するという形で臨床試験を開始しました。

サリドマイドを投与した患者さんは、投与後に症状が大きく改善しました。この試験結果から、サリドマイドは自己末梢血幹細胞移植ができない患者さんの治療の第一選択となると確信しました。さらに、移植ができる患者さんでも、移植前にサリドマイドを使用することで、全身状態が良好な状態で移植を安全かつ有効に行えることがわかってきました。

それだけでなく、移植前のサリドマイド服用によって、移植を行わなくてもそのまま寛解となる患者さんもいたのです。

しかしながら薬事法で承認されない以上、全国にいる患者さんはサリドマイドを服用するために当院に来る必要がありました。多いときで全国から100名ほどの患者さんが当院に通院しており、当院としてもサリドマイドを購入する費用が限界に近づいていました。

そこで、全国の病院で正式に保険診療でサリドマイドを使用するために、薬事法で承認を得るための治験を行うこととなりました。

サリドマイドによる医師主導治験の開始

医師主導治験とは

医師主導治験とは医師が中心となり、薬剤師や治験コーディネーターなどと協働して薬事承認（保険収載）を取得するために行う臨床試験のことです。

かつては治験を行う権限は製薬会社にしかありませんでした。しかし、希少疾患に使用される薬剤は、保険診療が認められたとしても購入される頻度が少なく採算が取りにくいものでした。そのため希少疾患に対する治験を行う製薬会社が徐々に少なくなってきてしまったのです。

そこで2004年に薬事法が改正され、医師が権限を持ち、中心となって治験を行えるようになりました。

サリドマイド群とプラセボ群の比較

クロウ・深瀬症候群に対するサリドマイドの医師主導治験は2010年から2015年にかけて全国12施設で行われました。

この治験は24人の被験者を12人ずつ2グループに分け「デキソメタゾン＋サリドマイド」と「デキソメタゾン＋プラセボ」のそれぞれの薬剤を6か月間服用した後にVEGFの減少率を評価するものです。

デキソメタゾンは副腎皮質ホルモンの一種で、クロウ・深瀬症候群に多少の効果が認められています。プラセボは有効成分を含まない偽薬で、こちらの群で症状が増悪した被験者は早急にサリドマイドの服用群に移行します。

6か月服用後にVEGFの減少率をみたところ、次のような結果が出ました。

サリドマイド服用後に39%VEGFが減少

サリドマイド群とプラセボ群のVEGFの減少率を見ると、プラセボ群ではVEGFの数値にほぼ変化はありませんでしたが、サリドマイド群では平均39%VEGFを減少させることができたのですサ。サリドマイド群では臨床症状にも大きな改善がみられました。

これらの結果を受けて6か月目以降はプラセボ群の被験者も直ちにサリドマイド治療に移行し、全被験者に対する長期安全性試験を行いました。その結果、6割の患者さんは寛解に持ち込むことができ、平均生存期間が12年と大幅に延長しました。

クロウ・深瀬症候群に対するサリドマイドの効果がこの医師主導治験によって実証できたのです。

2017年5月現在、サリドマイドはクロウ・深瀬症候群に対する保険診療での使用をするための申請段階にあります。

クロウ・深瀬症候群の治療法は今後確立していく

医師主導治験によってサリドマイドの有効性が証明されましたが、サリドマイドで寛解が得られなかった患者さんも4割います。この4割の患者さんのための、新たな治療薬の研究を今後予定しています。

近い将来にはクロウ・深瀬症候群のほとんどの患者さんを救うことができる治療ガイドラインを確立できるのではないかと考えています。

クロウ・深瀬症候群はかつて生存期間の短い治療の難しい疾患でしたが、これからのクロウ・深瀬症候群の未来は決して暗くないと確信しています。

医師主導治験はたくさんの時間と労力を費やしますが、私は「やりがいはあるが、大変」ではなく「大変ではあるが、やりがいがある」を念頭に起き、日々研究に取り組んでいます。

我々もよりよい治療法を確立させるために努力を続けていきますので、クロウ・深瀬症候群の患者さんも決して諦めずに頑張っていただきたいです。