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掌蹠膿疱症の原因は現在のところ全ては解明されていません。
しかし、扁桃炎、副鼻腔炎、虫歯、歯周病など一部の慢性的な感染症が発症に関わっていることが知られており、扁桃の摘出手術や歯科治療をすると症状が改善することがあります。そのほか、金属アレルギーや喫煙習慣も発症に関わっていると考えられています。また、特定の遺伝子を持つ人は掌蹠膿疱症を発症しやすいとの報告もあります。
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