家族性高コレステロール血症

概要

家族性高コレステロール血症（FH）は、遺伝的な要因によって、血液中のLDLコレステロール（悪玉コレステロール）が著しく増加する病気です。

コレステロールは主に肝臓で作られますが、食品からも取り込まれます。コレステロールは、細胞膜の成分になったりホルモンの原料になったりして、生体にとって大切なはたらきがありますが、多すぎると血管壁に沈着し、動脈硬化を引き起こします。家族性高コレステロール血症の患者さんは、生まれつき肝臓でLDLコレステロールを処理する力が弱いため血管の中にLDLコレステロールがたまりやすく、若いころから動脈硬化が進行しやすいという特徴があります。

近年の調査では、約300人に1人の頻度でみられる病気であるといわれています。体質的な高コレステロール血症として見過ごされ、適切な診断を受けていない方も少なくありません。

ほとんどの場合、自覚症状がないまま動脈硬化が進行します。放置すると、男性では40歳代、女性では50歳代といった若い年齢で狭心症や心筋梗塞（しんきんこうそく）などの冠動脈疾患を発症するリスクが高まります。そのため、早期に発見し、適切な治療を開始することが重要です。

原因

家族性高コレステロール血症は、LDL受容体に関連する遺伝子の変異により、LDL受容体がうまく作られなかったり機能が大きく障害されたりすることで生じます。また、遺伝子の変異は世代間で受け継がれることがあります。

LDLコレステロール代謝異常と遺伝子変異

通常、血液中のLDLコレステロールは、肝臓などの細胞表面にある「LDL受容体」という受け皿によって取り込まれ、分解・代謝されます。

家族性高コレステロール血症では、このLDL受容体および関連する遺伝子（LDLR遺伝子、PCSK9遺伝子、APOB遺伝子など）に生まれつき変異があるため、血液中のLDLコレステロールをうまく細胞に取り込むことができません。その結果、食事や生活習慣に関わらず、血中のLDLコレステロール値が高い状態が続きます。

遺伝の形式：ヘテロ接合体とホモ接合体

家族性高コレステロール血症は「常染色体顕性（優性）遺伝」という形式で遺伝します。両親ともにこの病気である場合、または両親のどちらかがこの病気である場合に、その子どもにおいても発症する可能性があります。

子どもは両親それぞれから1つずつ遺伝子を受け継ぎます。遺伝子の変異を片方の親から受け継いだ場合を「ヘテロ接合体」と呼び、患者さんの大部分が該当します。両親それぞれから変異を受け継いだ場合を「ホモ接合体」と呼び、指定難病とされています。

症状

血液検査でLDLコレステロール高値を指摘されることがありますが、それだけでは自覚症状はありません。LDLコレステロールが原因となり特徴的な身体の症状がみられることがあるほか、動脈硬化が進行し冠動脈疾患を発症した場合には、その症状が現れます。

特徴的な身体の症状

血液中のLDLコレステロールが組織に沈着することで、特有の身体所見が現れることがあります。

・アキレス腱の肥厚(ひこう)：アキレス腱にLDLコレステロールが蓄積し厚くなります。靴擦れを起こしやすいことで気付く場合もあります。

・皮膚黄色腫(ひふおうしょくしゅ)：手の甲、肘、膝などに、黄色いしこりができることがあります。

・角膜輪(かくまくりん)：黒目（角膜）のふちに、白いリング状の濁りが現れることがあります。一般に高齢者ではよくみられますが、家族性高コレステロール血症では若い年齢で生じることがあります。

ただし、これらの症状が生じない場合や目立たない場合もあります。

動脈硬化による病気：冠動脈疾患

高LDLコレステロール血症が続き、動脈硬化が進行すると、冠動脈疾患を発症することがあります。

家族性高コレステロール血症は、生まれたときからLDLコレステロール値が高いため、中年期以降に起きてくる一般的な高脂血症に比べて動脈硬化の進行が早いのが特徴です。治療をせずにいると、若い年齢で狭心症や心筋梗塞などを発症するリスクが高くなります。男性では55歳未満、女性では65歳未満でこれらの病気を発症した場合、「早発性冠動脈疾患」と呼ばれ、背景に家族性高コレステロール血症が隠れている可能性があります。

検査・診断

家族性高コレステロール血症の診断では、血液検査や画像検査（X線検査、超音波検査）、家族歴の聴取などが行われます。加えて、ホモ接合体が疑われる場合や、診断が難しい場合には、遺伝学的検査が行われます。

診断の基準

主に以下の3つの項目から診断を行います。

• 高LDLコレステロール血症：未治療時のLDLコレステロール値が、成人（15歳以上）では180mg/dL以上であること、小児では140mg/dL以上が複数回確認されること。
• 黄色腫：アキレス腱の肥厚や、皮膚の黄色腫が認められること。小児の場合は黄色腫がみられにくいため、基準に含まない。
• 家族歴：両親、兄弟姉妹、子どもの中に、家族性高コレステロール血症の方がいる、あるいは若くして冠動脈疾患を発症した方がいること。

これらの項目に加えて、ほかの脂質異常症などの可能性を除外したうえで診断が決定されます。

遺伝学的検査

2022年4月より、家族性高コレステロール血症に対する遺伝学的検査が保険適用となりました。ホモ接合体が疑われる場合の診断、症状だけでは診断が難しい場合において活用されます。

また、ご家族への早期診断を目的とした遺伝学的検査が行われることもあります。

治療

家族性高コレステロール血症の治療では、LDLコレステロール値をコントロールし、狭心症や心筋梗塞などの冠動脈疾患を防ぐことを目標とします。生活習慣の改善も大切ですが、遺伝的な要因が強いため、多くの場合で薬物療法が必要となります。

薬物療法

第一選択として用いられるのは「スタチン」と呼ばれる薬です。肝臓でのコレステロール合成を抑え、血液中のLDLコレステロールを減らす効果があります。スタチンによる治療では効果が不十分な場合、小腸からのコレステロール吸収を抑える「エゼチミブ」と呼ばれる薬などを併用します。

そのほか、さまざまな作用機序をもつ薬剤が使用されることがあります。

• PCSK9阻害薬：LDL受容体の分解を防ぎ、血中のLDLコレステロールの取り込みを促す注射薬です。近年は投与の頻度が3～6か月に1回の薬剤も登場しています。
• MTP阻害薬：血液中のLDLコレステロールを増加させるMTPと呼ばれる物質のはたらきを阻害します。家族性高コレステロール血症ホモ接合体の患者さんに用いられます。
• エビナクマブ：LDLコレステロールがつくられる前の段階に作用する薬剤です。家族性高コレステロール血症ホモ接合体の患者さんに用いられます。
• ベムペド酸：肝臓におけるLDLコレステロールの合成に関わる酵素を阻害します。スタチンによる治療が適さない患者さんの選択肢となることが期待されています。

その他の治療法

家族性高コレステロール血症ホモ接合体の場合や、薬物療法を行ってもLDLコレステロール値が下がらず、すでに冠動脈疾患を発症している場合などには、「LDLアフェレシス」という治療が行われることがあります。透析のように血液を体外に取り出し、機械を通してLDLコレステロールを直接取り除く治療法です。

家族性高コレステロール血症の治療は長期にわたりますが、近年は薬剤などの進歩により、予後は以前と比較して良好になってきています。また、家族性高コレステロール血症ホモ接合体の場合は、指定難病制度による医療費助成の対象となる場合があります。医療機関や自治体の窓口で確認してみるとよいでしょう。