がん免疫治療の最前線

がんの免疫治療は、手術・抗がん剤・放射線治療に次ぐ「第4の治療」として期待されながら、その評価についてはエビデンス（科学的根拠）が乏しく、確立された治療法のひとつにはならない状態が続いていました。むしろ免疫治療が玉石混淆であるがゆえのさまざまな問題が物議を醸すことも少なくありませんでした。

ところが近年、従来の免疫治療とは一線を画した新しい薬剤が登場し、これまで治療が難しかったタイプのがんに対する有力な治療法として注目を集めています。がん免疫治療の最新の動向について、横浜市立大学大学院医学研究科 がん総合医科学主任教授の市川靖史先生にお話をうかがいました。

がんの免疫治療とは

私たちのからだには異物を排除する免疫機能が備わっています。よく知られている白血球の仲間である樹状細胞やマクロファージのほか、リンパ球の一種であるＴ細胞・Ｂ細胞など、たくさんの免疫細胞があります。がん細胞もこれら免疫細胞の攻撃対象となる異物です。がんが発症していない健康な人の場合でも、からだの中では常にこれらの免疫細胞ががん細胞を排除していると考えられています。このような免疫の仕組みを利用してがんを治療するのが免疫治療です。

近年の免疫治療の考え方

化学療法や放射線治療によってがん細胞が壊れると、そこから放出される物質が免疫細胞を引き寄せるということがあります。この働きはがん細胞のタイプによって大きく異なるということがわかってきました。

がん細胞には、染色体の遺伝子情報そのものが壊れているタイプと、染色体の一部に変異があり、それを修復する遺伝子が壊れているために異常なたんぱく質を作るタイプがあります。後者の場合、放出された異常なたんぱく質を免疫細胞が異物として認識し、がん細胞そのものを攻撃することができます。

肺がん・胃がんなどといったがんの種類を問わず、このようなタイプのがんには免疫治療が非常に有効であるということが少しずつわかってきています。今後は肺がん・胃がんなどのがんの種類によって有効な治療法を選択するというだけでなく、免疫治療が効くタイプのがん細胞なのかどうかという点が重視されるのではないかと考えます。

新しい免疫治療薬の仕組み

がん細胞はもともと自分の細胞が変異したものですから、免疫細胞にとっては自分以外のもの（異物）として区別することが難しいという面があります。また、がん細胞は免疫抑制物質を自らつくり出したり、あるいは免疫抑制物質を呼び寄せて免疫の攻撃から逃れようとします。

ニボルマブはヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体医薬品で、その作用の仕方からPD-1 免疫チェックポイント阻害薬とも呼ばれます。いわゆる分子標的治療薬の一種ですが、免疫細胞の抑制に関わるメカニズムに着目し、これを阻害することで免疫機能の再活性化を促すという画期的な仕組みをもっています。

がん細胞は免疫細胞の監視機能を逃れるためにPD-L1やPD-L2という分子をつくり出します。免疫T細胞の表面にはPD-1という受容体（免疫チェックポイント）があり、PD-L1やPD-L2がこれと結びつくと、T細胞はがん細胞を攻撃しなくなるからです。ニボルマブはT細胞の受容体（PD-1）に先に強く結びつくことで、がん細胞のPD-L1やPD-L2が結びつくのを妨げます。その結果、免疫T細胞が活性化し、がん細胞を攻撃することが可能になるのです。

臨床試験では死亡率の高い悪性のがんであるメラノーマ（悪性黒色腫）などに対して非常に高い効果を上げており、肺がん（扁平上皮がん）でも従来の標準治療で使われる抗がん剤より優れていることが示されました。現在も日米でさまざまな種類のがんを対象とした臨床試験が進んでおり、最新の免疫治療薬として期待されています。

免疫治療の今後の課題

一方でこのニボルマブには、従来の免疫治療にはないとされていた副作用の問題があります。免疫T細胞の活性化作用による過度の免疫反応が、さまざまな疾患や病態を引き起こす可能性があると考えられています。たとえば、リウマチを始めとする自己免疫疾患と同じような問題が起こっているのだといえます。

免疫に関連すると推察される副作用として、間質性肺炎、甲状腺機能異常、乾癬、下痢、大腸炎などが報告されています。また、2015年9月には重大な副作用として重症筋無力症・筋炎、そして大腸炎・重度の下痢が追記されました。これらの副作用をコントロールしていくことが実際の治療では必要になってきます。

また、最近の新しい免疫治療薬は、がん細胞が免疫の監視を逃れようとする仕組みに働きかけるものが主流となっていますが、現時点ではまだすべてのがんに対して免疫が惹起されるわけではありません。このことについても、今後引き続き課題として取り組む必要があるでしょう。