インタビュー

アトピー性皮膚炎の治療――その進歩と広がる選択肢

アトピー性皮膚炎の治療――その進歩と広がる選択肢
片岡 葉子 先生

地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター 副院長/皮膚科主任部長/アトピー・ア...

片岡 葉子 先生

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アトピー性皮膚炎は小さな子どもから大人まで、幅広い年代の方が悩まされている病気です。2020年の厚生労働省の調査によると、日本国内のアトピー性皮膚炎の患者数は約125万人とされています。強いかゆみを伴う湿疹が体のさまざまな場所にでき、少しよくなったかと思うとまた悪くなる、といった症状を繰り返すことが特徴です。

子どもに多い病気ですが、成人でも重症の症状のために仕事や日常生活に支障をきたすこともある厄介な病気です。しかし、近年治療の選択肢が増えており症状を大幅に改善させることができるようになっています。

今回は大阪はびきの医療センター 副院長、皮膚科主任部長、アトピー・アレルギーセンター長の片岡 葉子(かたおか ようこ)先生に、治療法の移り変わりや治療のゴールの考え方などについて、お話を伺いました。

アトピー性皮膚炎の有症率と原因について

よくなったり悪くなったりを繰り返すかゆみを伴う湿疹

アトピー性皮膚炎は強いかゆみを伴う湿疹がよくなったり悪くなったりを繰り返しながら持続する皮膚の病気で、アレルギー疾患の一種です。

皮膚のバリア機能が弱く乾燥肌であるという皮膚の要素と、炎症が起こりやすいアレルギー体質という要素、そこに環境の要因が刺激として加わることにより発症すると考えられています。患者さん本人やご家族に気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー体質がある場合に起こりやすいとされています。

アトピー性皮膚炎ではIgE抗体*の数値が高いことが多いため、アレルギー反応で起こっていると捉えられがちですが、単純なアレルギー反応で起こる病気ではありません。誘因となるものはさまざまですが、重要なことは、いったん炎症が起こると複数の悪循環が連鎖してさらに次の悪化要因となっていることです。炎症の結果、皮膚のバリア機能が低下、バリア機能の低下は細菌やアレルゲンの侵入を容易にする一方で次の炎症を増強、炎症によるかゆみで皮膚を掻破(そうは)（かいて傷つけること）、掻破によるバリア破壊、かゆみの増強による睡眠不足、睡眠不足による自然治癒力の低下、かゆみや外見の変化によるストレスの増強、引き続くイライラによるかゆみの増強……と、次々と悪循環の連鎖が起こってアトピー性皮膚炎は悪化していきます。

*IgE抗体：アレルゲン（アレルギーの原因物質）を攻撃するタンパク質のこと。

年代別の有症率――大人にも増えている

2000～2002年度の厚生労働科学研究の調査によると、乳幼児の有症率は約10数％です。また成人の有症率は、2006～2008年の調査によると20歳代が10.2％、30歳代が8.3％、40歳代が4.1％、50・60歳代が2.5％となっています。一方で成人になるにつれて重症の患者さんが増えるというデータがあり、40歳代、50歳代においても、割合は減るものの重症の方がいらっしゃるのが現状です。

大人のアトピー性皮膚炎が増えている理由とは？

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画像：PIXTA

小児期にアトピー性皮膚炎を発症し、治らないまま大人になるまで持ち越している患者さんに重症化する傾向が強いようです。アトピー性皮膚炎ではステロイド外用薬による治療が行われますが、1990年代に「ステロイドは使わないほうがよい」という風潮がありました。その時期に適切な治療を受けずに我慢して過ごした結果、現在40歳代、50歳代となって重症化している患者さんが多いとも考えられます。

このほか、現代の生活習慣も関連していると考えられます。衛生状態がよくなり、感染症が減ったために感染症に対する免疫が発達せず、アレルギーを起こすほうの免疫が相対的に強くなる傾向にあることがいわれています。また食生活、夜型の生活スタイル、睡眠不足、運動不足などの生活習慣の変化やストレスなども要因とされています。これは、近年アレルギー疾患が増加している一般的要因でもあり、親元を離れるなどして個人の生活習慣が変化したときにみられる変化でもあります。

アトピー性皮膚炎の薬物療法の歴史――従来の方法から最新の治療まで

近年アトピー性皮膚炎の研究が飛躍的に進み、さまざまな選択肢の中から自分に合った薬物療法を選ぶことができるようになりました。ここからは、現在選択することができる薬物療法の詳細について、歴史に沿ってご紹介します。

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ステロイド<外用><経口>

ステロイド外用薬はアトピー性皮膚炎の炎症を抑える効果が非常に高い薬です。効果の強さにより5つのランクがあり、重症度や塗る場所に応じて使い分けができるのが大きなメリットといえるでしょう。1950年代に開発されて以降、60年以上使用されています。

一時期ステロイド外用薬はできるだけ使わないほうがよいと考える風潮がありましたが、2000年の日本皮膚科学会の治療ガイドラインから治療方針が明記されるようになりました。現在は、ステロイド外用薬がアトピー性皮膚炎の治療にとって大切な薬であること、その効果の高さゆえに量や期間を守って適切に使用するべきであることなどが理解されるようになっています。

ステロイドには経口薬もあり、症状が急激に悪化した場合などに短期間服用することがあります。症状の改善において即効性が期待できますが、副作用があるため長期的に服用することはしません。

免疫抑制剤（カルシニューリン阻害薬）<外用><経口>

免疫抑制剤は過剰な免疫反応を抑えることにより、皮膚の炎症を鎮めることができる薬です。

外用の免疫抑制剤であるタクロリムス水和物は1999年に登場しました。ステロイド外用薬のように血管拡張や皮膚が薄くなるといった副作用がみられないため、皮膚が薄い顔や首などに長期使用することに適しています。炎症の強い時期に外用すると特有の刺激感があるので、ステロイド外用薬である程度炎症を抑えてから切り替えて使います。

2008年に使用可能となった経口の免疫抑制剤のシクロスポリンは、ステロイド外用薬だけでは症状がコントロールできない患者さんやかゆみが強い患者さんに効果が期待できます。腎機能への副作用が生じないように血圧や血液検査などのチェックをしながら少量を一定期間内服するのが一般的で、長期的な服用はすすめられません。

生物学的製剤（抗IL-4/13受容体抗体、抗IL-31受容体抗体）

生物学的製剤は免疫細胞が作り出す物質（サイトカイン）のはたらきを抑えることで、かゆみや皮疹を改善させる注射薬です。

2018年に登場したデュピルマブは、アトピー性皮膚炎の炎症に関わるサイトカインのIL-4、IL-13の作用をブロックする薬です。全身の免疫を強く抑制することはなく、また腎機能など内臓諸臓器機能への問題がなく安全性が高いとされています。

2022年8月に登場したネモリズマブは、かゆみを伝達するサイトカインであるIL-31の作用をブロックする薬です。かゆみに特化した薬であるため、皮膚の炎症は軽くてもかゆみが強い方にとって効果的とされています。

ステロイド外用薬を毎日塗っていても重症の症状が続いていた方、毎日塗ることにより皮膚が薄くなってしまった方などが、ステロイドの使用を最小限にして生物学的製剤による治療を行うことで、健康な皮膚への回復がみられています。今まで改善がみられなかった多くの重症の患者さんにとって、救いとなった薬剤ともいえるでしょう。

ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬<外用><経口>

ヤヌスキナーゼ（JAK）は、炎症に関わるサイトカインが細胞内に伝達されるときに必要な酵素です。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬はこの酵素に着目した薬で、ヤヌスキナーゼのはたらきを抑制して免疫の過剰な活性化を抑え、炎症やかゆみを改善させます。

2020年に登場した外用薬のデルゴシチニブはステロイド外用薬のもつ皮膚萎縮などの副作用が少なく穏やかな抗炎症薬として開発されており、顔などのステロイドが向かない部位に塗ることができます。

経口薬には、バリシチニブ、ウパダシチニブ水和物、アブロシチニブの3種類があります。これらは効き目が強く、より症状の重い患者さんに使用します。ヤヌスキナーゼは体を構成するさまざまな細胞のはたらきに関与しているので、全てを抑制すると内臓の副作用が心配になります。このため、アトピー性皮膚炎の炎症に関与するヤヌスキナーゼを選択的にブロックすることを意識して開発されています。副作用のリスクは軽減されているとはいえ、投与開始前、投与中とも感染症などの合併症がないか、定期的検査が必要です。

ホスホジエステラーゼ（PDE）4阻害薬<外用>

アトピー性皮膚炎は炎症に関わるサイトカインの生成がコントロールできなくなることで悪化するのですが、これには細胞内でのサイクリックAMPという物質の減少が関わっています。ホスホジエステラーゼ（PDE）4阻害薬は、このサイクリックAMPを分解して減らしてしまう酵素（ホスホジエステラーゼ（PDE）4）のはたらきを阻害することで、炎症を起こしにくくする薬です。2022年夏に登場したジファミラストは、効き目は穏やかですが副作用を軽減できる外用薬となっています。

アトピー性皮膚炎の治療は今後どう変わる？

アトピー性皮膚炎が起こるメカニズムや炎症を引き起こす物質に着目することで、症状の改善につなげる薬がまだまだ開発されています。これからも新しい薬が登場し、治療の選択肢がどんどん増えていくと期待できるでしょう。

「アトピー性皮膚炎は治らない病気だ」「今の症状を我慢するしかない」と思っていた大勢の患者さんが、生物学的製剤の登場により「こんなに楽に過ごせるようになるんだ」「今まで人生の中でこんなに楽に過ごしたことはない」とおっしゃっています。ほとんど症状のない状態で長い期間を過ごせるようになったことは、アトピー性皮膚炎の治療の歴史において大きな転換点だと感じています。また選択肢が増えたことにより、たとえ1つの薬の効果が不十分だったとしても、代わりにどの薬が使えるのか、もっとよいレベルで症状をコントロールするためにできることはなにか、と考えることもできます。もちろん治りにくい患者さんもまだいらっしゃいますが、そのような症例に対しても着実に研究開発が進んでいます。

アトピー性皮膚炎の治療のゴールとは

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診療ガイドラインに記載されているように“症状がないか、あっても軽微で日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない状態に達しそれを維持すること”がアトピー性皮膚炎の治療のゴールです。つまり、ほぼ正常に近い状態が維持されることです。このゴールに到達するためには、“アトピー性皮膚炎はよくなったり悪くなったりするものなので、治療もそれに沿ってひどいときだけすればよい”と思っていた従来の考え方を大きく考え直す必要があります。

私たちの施設には、長い期間治療を繰り返してきたのに、治らない、だんだんひどくなってきているとおっしゃる患者さんが大勢来院されます。多くは、症状が出たら薬をもらって塗り、症状が軽くなったらしばらく放っておき、また症状が重くなったら病院に行く……を繰り返してきています。そのような患者さんでは、症状が軽い時といっても治っているのではなく、炎症が持続しています。そこで治療を中断すると、当然、症状が悪化してしまうわけです。この繰り返しで、重症化してきている例が多いことに注意しなければなりません。何度も症状を繰り返している場合は治療方法を切り替えて、まずは薬を使って症状をゼロにし、次にゼロの状態をキープしながら薬をゆっくり減らしていくことが大切です。

アトピー性皮膚炎の治療の考え方――プロアクティブ療法について

繰り返す症状には正確な薬物療法が必要

2021年のガイドラインでは“寛解導入”、“寛解状態を維持”という言葉がはっきりと明記されるようになりました。薬を使って症状をゼロにし、次にゼロの状態をキープすることです。炎症の程度が小さくなれば、次にそれをコントロールする薬剤の量も減量することが可能になります。

先述のようにアトピー性皮膚炎は数多くの悪循環で悪化していく病気ですから、薬物療法で炎症がコントロールされると悪化因子も減少し、ますます改善の方向に向かいます。かゆみが減少すればかいて悪化しなくなる、皮膚のバリア機能が改善されてアレルゲンの侵入や細菌感染が減る、アトピー性皮膚炎のストレスが減りよい睡眠がとれるようになると自然治癒力も高まるなど、よい連鎖が期待できます。つまり、薬物療法は単なる対症療法ではなく、悪化因子対策にもなるといえるでしょう。

プロアクティブ療法とは？ ――寛解導入と寛解維持が重要

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プロアクティブ療法とは、よくなったように見えてもまだ残っている炎症に対し、副作用が出ない程度の間欠的（週2回など）な外用薬の塗布によって、再発を防ぐ方法です。症状が出たら薬を塗り、症状が引いたらやめるという従来のリアクティブ療法と違い、まず炎症を抑えて寛解させ、その後も塗布を継続することにより皮膚を正常な状態に導きます。その根拠は先述のとおり、症状が治まったように見えても皮膚の中で炎症が残っている時期があるからです。目に見えなくなった炎症が残っているのかどうかを判断することは難しいので、正確に行うために、血液検査でTARC値*を確認しながら治療を進めることが効果的だと私は考えています。治療開始前のTARC値が高い方は正常レベルまで落とし､そのレベルをキープしながら薬を減らしていくと減量のタイミングを正確に判断することができます。

上の図はプロアクティブ療法の一般的な説明図ですが、私は下の図のようにもう少し具体的に（1）、（2）、（3）と患者さんに説明しています。

先方提供

（1）は寛解導入期で、指示された範囲に外用薬を毎日塗布して皮膚に出ている全ての湿疹を一気にゼロにします。

（2）は維持期で、顔面などの敏感な部位は免疫抑制剤のタクロリムス軟膏やヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のデルゴシチニブに変えて維持することが多いですが、そのほかは同じ薬剤のままもう一度同じ範囲のままさらに1か月くらい続けて外用します。よくなれば、薬を早く減らしたいという患者さんの気持ちはよく分かりますが、最初にしっかりと薬物治療を行って炎症を十分に抑えておくことが、その後薬剤を減量しやすくするコツです。

（3）は漸減期で、症状のない状態が維持されていることを確認しながら2日に1回、3日に１回、週2回程度と塗布間隔をあけながら、もともと塗布していた範囲にステロイドなどの抗炎症外用薬の塗布を継続します。週2回程度になればしばらく継続して症状のない状態を維持します。長期間安定すればさらに週1回となり、治療のゴールへと近づいていきます。外用薬の量や種類・用法は医師の指示に従いましょう。

プロアクティブ療法は最初にしっかりと寛解させることが重要ですが、全身の広範囲に湿疹が拡大している方や頭皮の湿疹が重症の方では、1人ではなかなかできないという場合もあります。その場合は集中した外用療法による寛解導入をかねた教育入院を初期に行うことでうまくできることもあります。

*TARC値：血液検査で測定できる炎症のスコア。アトピー性皮膚炎の炎症の程度を客観的に把握することができる。

アトピー性皮膚炎の全身療法

全身療法が適応となる患者さんは？

外用薬ではコントロールできないほど炎症が強い場合や、正確なプロアクティブ療法を行っても症状が改善されないときは紫外線治療や、飲み薬や注射を使用する全身療法が適応となります。外用薬を医師の指示どおり塗布していても夜も眠れないような状態が続きQOL（生活の質）が著しく低下している、長期間ステロイド外用薬を使用したため皮膚が薄くなり外用薬だけで症状をコントロールすることが難しいといった場合です。

生物学的製剤やヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は重症の患者さんに効果的ですが、保険適用条件があることや、年単位での使用が必要であることなどから経済的な面も考慮する必要があるでしょう。経済的に厳しい方には、経口免疫抑制剤であるシクロスポリンのジェネリック医薬品が出ていますので、検討することができます。

紫外線治療は病院の特殊な機械を使用する治療です。1週間に1回、または2週間に1回など定期的に通院することが条件になりますし、全ての症例に有効とは限りません。そのため、定期的に通院できる方が医師と相談の下で検討する治療といえるでしょう。

全身療法を希望するときは医師に相談を

全身療法を希望する場合は医師に自分の症状や日常生活での困り事をしっかりと伝えたうえで相談するとよいでしょう。近年、世界的に、皮膚の見た目の症状に加えて、患者さんご自身が伝える症状で重症度を判定しようとする流れがあり、アトピー性皮膚炎に関してはPOEM（Patient-Oriented Eczema Measure：ポエム）やPO-SCORAD（Patient-oriented SCORAD）など、自分で症状を測定し、記録することができるものがあります。それらはインターネットなどで検索可能です。我慢するしかないと感じている患者さんも諦めずにこういったものを活用して医師に自分の症状を伝え、治療に前向きになっていただきたいと思います。

スキンケアや悪化因子対策も大切

アトピー性皮膚炎の治療は薬物療法が基本となりますが、スキンケアや悪化因子への対策も大切です。明らかなアレルゲンや皮膚への刺激には注意しましょう。入浴の際は肌をゴシゴシ洗うことを避け、洗浄剤を泡立て優しく手で洗うようにしましょう。肌が乾燥しやすい季節には、入浴後肌にまだ水分が残っているうちに保湿することも大切です。肌が日焼けすると皮膚の炎症が誘発されるため、過度の紫外線は避けましょう。

また規則正しい睡眠、バランスのとれた食生活、適度な運動など健康維持を意識した生活を送ることも忘れないでください。

片岡先生からのメッセージ――症状が“ない”状態を目指してチャレンジしてほしい

近年、基礎的な研究の成果によりたくさんの病態が解明され、たくさんの新しい治療法が出てきました。アトピー性皮膚炎は、症状が“ない”状態で過ごすことが可能な時代です。長い期間アトピー性皮膚炎に悩まされ、治らない病気だと諦め、QOLが低いまま我慢しておられる患者さんも多いことと思いますが、ぜひ症状が“ない”状態を目指してあらためてチャレンジしていただきたいと思います。

また、新しい種類の薬がたくさん出てきたことにより症状の改善が望める時代になってきましたが、今の治療内容を見直すことでよくなる方もまだまだいらっしゃるはずです。高価な薬の使用が経済的に難しい方でも、治療は寛解導入、寛解維持が重要だと再認識され、同じステロイド外用薬でも使用方法を見直すことでよくなるケースも多々あります。当初は薬剤を使って症状が“ない”状態で過ごすことが、最終的には最小限の薬剤で症状が“ない”状態になる、つまり治療のゴールへと到達する道筋であることを、ぜひご理解いただきたいと思います。その成功体験をもっていただけるように、それぞれの治療の段階を患者さんに指導しながら一緒にゴールまで伴走する、それが私たち医師の務めだと考えています。

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