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パーキンソン病200年分を一日で学ぶ レポート2~治療編~

パーキンソン病200年分を一日で学ぶ レポート2~治療編~
織茂 智之 先生

関東中央病院神経内科 部長

織茂 智之 先生

目次
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パーキンソン病は高齢化する日本でさらに患者数が増えると予想されています。しかしその疾患概念や診断、治療に関する知識は非常に奥が深く、専門的な知識が求められる領域です。

こうしたなか、パーキンソン病の診療、研究、介護に関わるすべての方々に、パーキンソン病の知識を深めてもらおうという趣旨のもと「パーキンソン病 200年分を一日で学ぶ」という教育研修会が開催されました。第6回となる今回は2017年3月11日に東京都永田町 砂防会館で行われました。

この講演会の後半では、パーキンソン病治療についての基礎的知識から、現状の課題、今後注目されるトピックスまで非常に充実した内容が盛り込まれていました。本記事では、記事1に引き続き「パーキンソン病 200年分を一日で学ぶ」の後半をレポートします。

※日本パーキンソン病・運動障害疾患学会(MDSJ)主催 教育研修会

記事1はこちらをご覧ください。

『パーキンソン病 200年分を一日で学ぶ レポート1〜概要・診断編〜』

パーキンソン病の初期治療と進行期治療

パーキンソン病の初期治療

パーキンソン病の予後をよりよいものにするためは、早期に診断し、治療を開始することが重要です。パーキンソン病の治療方針が異なる2つの国のデータを比較した研究で、早期から治療を開始するイタリアと、しばらく経過をみてから治療介入するガーナのデータを比較したところ、早期に治療を開始するイタリアのほうが、症状のコントロールが良好な期間(ハネムーン期間)がより長いことが示されました。こうした報告もあることから、パーキンソン病の治療では早期診断、早期治療が重要だといえます。

しかし、パーキンソン病の早期診断や治療介入には困難な点が多々あります。パーキンソン病患者の多くは高齢者です。高齢者では生理機能の低下複合病態の増加などによりパーキンソン病の診断が難しくなります。また高齢者は薬剤反応性の低下副作用発現頻度の増加服薬率の低下などがあり、治療も困難になります。こうしたことから、どのように早期診断するか、そしてどのように初期治療を行うのかということは、パーキンソン病治療における課題の1つです。

では早期診断・治療介入ではどのようなポイントに気を付けるべきでしょうか。

まずは早期診断について解説しましょう。

【運動症状】

近年の報告で「振戦は患者さんが自覚する前から現れている」というデータが得られています。患者さんが気づいていない場合でも振戦があらわれているケースがあるので注意しましょう。また、昨年には「パーキンソン病患者の手の振りには左右差がある」という研究結果も報告されています。こうした運動症状に着目することで、より早期の診断に繋がる可能性があります。

【非運動症状】

パーキンソン病では睡眠障害、嗅覚障害、便秘といった非運動症状が発現します。そのなかで最もパーキンソン病診断の特異度が高いものは、日中過眠であるという報告があります。このことから早期診断において、最も注目すべき非運動症状はレム睡眠行動障害や日中過眠などの睡眠障害だといえるでしょう。

【画像診断】

画像診断においては「SWEDDs」という症例が注目されています。SWEDDsとは、パーキンソン病特有の症状がみられるにも関わらず、画像診断(DATスキャン)でパーキンソン病の所見が確認されない症例のことです。そうした症例を適切に診断するためには、DATスキャンだけではなくMIBG心筋シンチグラフィを組み合わせて検査するとよいでしょう。

次に初期治療について解説します。

【薬物療法】

パーキンソン病の初期治療の主軸は、L-ドパ製剤やドパミンアゴニストなどの薬物療法です。しかし、これらは不足したドパミンの働きを助ける対症療法ですので、将来的には病態の本質的な過程に作用する疾患修飾療法を開発していく必要があるでしょう。

【非薬物療法】

非薬物療法では運動療法による神経細胞保護効果や、音楽療法によるドパミン分泌促進作用などが報告されています。こうした非薬物療法については、今後もさらなる研究が期待されます。

*ハネムーン期間…薬物療法が奏効し、症状のコントロールが順調な時期。

*SWEDDs…Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficitの略で、臨床症状がパーキンソン病であるにもかかわらずDATスキャンでは黒質線条体ドパミン節前神経の変性・脱落を確認できない症例を指す。

パーキンソン病の進行期の治療

パーキンソン病は、病態が進行するにつれて、薬剤が次の服薬まで効かずに切れてしまう状態(ウェアリングオフ*)や、意思に反して手足や体が勝手に動く症状(ジスキネジア*)などの運動合併症が出てきます。そのため進行期のパーキンソン病では、ウェアリングオフ、ジスキネジアを出現させない治療をどのように行っていくか、ということが大きな課題です。

では、ウェアリングオフ、ジスキネジアを出現させないためには、どのようなポイントをおさえるべきでしょうか。まずは、治療の中心となるL-ドパ製剤・ドパミンアゴニストの使い分けを考えてみましょう。両薬剤を比べると、L-ドパ製剤のほうが、効果の強さが大きく、忍容性が高い反面半減期は短いといえます。効果の強さや安全性の面で比べると、L-ドパ製剤のほうに利点があるといえます。しかしジスキネジアは効果の強い薬剤による急峻な刺激で出現しやすく、ウェアリングオフは短時間作用型の薬剤(半減期が短い薬剤)で出現しやすいという特徴があります。そのため,年齢が若いなど運動合併症が出現しやすい患者に対しては、ドパミンアゴニストの使用が望ましいと考えられます。ただし、アゴニストのみで治療可能なのは初期の2-3年で、L-ドパ製剤との併用が必須となります。

L-ドパ製剤やドパミンアゴニストの多くは経口薬(飲み薬)ですが、近年では様々な剤型が開発されています。

L-ドパ製剤では、近年、腸管内持続投与の薬剤が登場しました。腸管内持続投与では持続的にL-ドパを体内に投与できるため、半減期が短いというL-ドパ製剤の難点をカバーできると考えられています。こうした薬剤を用いることで、ウェアリングオフやジスキネジアが出現しにくい治療ができると期待されています。

またドパミンアゴニストでは皮下持続投与経皮吸収型(貼付剤)の薬剤も登場しています。皮下持続投与(わが国では開発されていませんが)の薬剤を用いると、同じ強度のドパミン刺激でもジスキネジアが出現しにくくなるという報告があります。また経皮吸収型の薬剤と経口ドパミンアゴニストを比較した研究では、ウェアリングオフの出現時間について両薬剤に大きな差は認められなかったものの、患者さんの使用満足度は経皮吸収型の薬剤のほうがやや高い印象がありました。これは薬剤を貼ってあるという安心感に由来するものかもしれません。いずれにしても、こうした投薬方法の薬剤を用いるのも治療選択肢の一つといえるでしょう。

そのほかにはMAOB阻害薬、COMT阻害薬、ゾニサニド、アデノシンA2A受容体拮抗薬などの薬剤選択肢があります。ウェアリングオフの出現時間が1回1時間未満である場合には、COMT阻害薬などでオフ時間の改善が見込まれます。しかし、1回のオフ持続時間が1時間以上で1日数回以上ある場合には、全体的なドパミン刺激を強くする必要があり、その際にはMAOB阻害薬、ゾニサニドを使用する、またはL-ドパ製剤やドパミンアゴニストを増量することが適切といえるでしょう。

そのほか、ウェアリングオフ出現は、服薬のタイミング、服薬アドヒアランス不良、嚥下障害、運動不足などの要因にも左右されます。また「ウェアリングオフ」という言葉が独り歩きしているケースも見受けられます。オフ時間が1日10時間以上であればウェアリングオフではなく、ベースの治療が不足していますので、治療の見直しが必要でしょう。

*ウェアリングオフ…薬物治療を行っているにも関わらず、症状の改善がみられない時間が発生すること。

*ジスキネジア…手足や口が動くなど、自分では止めらないまたは止めてもすぐに出現する動きをまとめた名称。パーキンソン病治療においては薬物の副作用として発現するケースが多いと考えらえている。

パーキンソン病の非運動症状に対する治療

パーキンソン病の非運動症状は主に自律神経症状幻覚・認知症睡眠障害の3つが挙げられます。これらに対してどのような治療をすべきでしょうか。

自律神経症状として起立性低血圧が現れた場合には、是正ではなく症状軽減を目指すことが重要です。起立性低血圧の治療は①服薬中薬剤の見直し、②非薬物療法、③薬物療法、④薬剤の併用という4ステップで考えます。また排泄障害では基本的に過活動膀胱による頻尿が多いです。治療ではD1作用のある抗パーキンソン病薬、中枢移行性の低い抗コリン薬、β3刺激薬を用います。また消化管運動障害として嚥下障害、便秘などがあらわれるので注意が必要です。

幻覚・認知症の症状について、認知症には認知症治療薬の前に抗コリン薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピンの減量・中止も検討するとよいでしょう。また幻視や転倒の症状が現れにくい薬剤を選択することが重要です。幻覚はパーキンソン病に現れやすい症状です。患者さんや家族へ幻覚症状や対応方法を説明しておくことが大切です。

睡眠障害も代表的な非運動症状の一つです。治療ガイドラインのアルゴリズムに則った治療が推奨されます。

また運動症状を改善する新しい薬物治療薬の開発が進んでいます。これらの薬剤の登場で新たな治療選択肢が生まれることが期待されます。

パーキンソン病の外科的治療(DBS)

DBSとは脳に埋め込む電極から電気刺激を与え、運動機能を調節する神経回路の異常を是正する治療法であり、日本では2000年に保険適用が認可されました。

DBSは主に薬物療法で効果不十分の患者さんに適応されます。DBSを導入することで、筋強剛・振戦・運動緩慢・ウェアリングオフ・ジスキネジアなどの症状改善が期待されます。しかしDBSの効果にも限界があります。DBSの導入によって他の治療法が不要になるわけではなく、導入後も薬物療法やリハビリを併用することが一般的です。また、構音障害・意欲低下・自律神経症状などはDBSによる改善が難しいといえます。

DBSの導入には、脳外科手術が必要になるため、神経内科だけではなく脳神経外科の医師も治療を担当します。治療の役割分担を整理すると、治療適応判断・患者説明・術後の刺激調整や薬物治療は神経内科医が、DBS導入手術・外科的トラブル・電池の交換は脳神経外科医が担当します。DBSの導入の際には、双方の診療科が連携して治療を進めることが重要です。

DBSはすべてのパーキンソン病患者さんに導入されるものではありません。DBS導入が適していると考えられるのは、下記の4つ全てに当てはまる方といえるでしょう。

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①困っている症状はDBSの導入で改善するか

②禁忌項目はないか

③患者さんがDBSを理解できているか

④トラブルが起きたときにサポートする介護者はいるか

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また導入の最終判断は、医師やご家族ではなく患者さん本人です。患者さん自身がしっかりと考え、決断できるよう、医師は正しい情報を伝えるようにしましょう。また、患者さんの治療効果に対する期待と、治療後の現実に大きな乖離が生まれてしまうと、治療の満足度は低く、場合によっては契約不履行として医師が訴訟を受けるケースもあります。医療は契約ともいえますので、医師は患者さんの期待と現実が乖離しないよう有効性と忍容性のバランスがとれた、客観的な情報を患者さんに伝えましょう。

導入後は手術に伴う合併症や、反復常同行動・衝動制御障害・ドパミン調整異常症候群等の非運動症状に注意が必要です。またSTN-DBS*導入後では性格が変化する、離婚・自殺が増加するなどの報告もあり、精神症状へ影響が示唆されています。こうした患者さんの生活や人生を一変させてしまう症状が発生するリスクがあることも理解しておきましょう。

また、DBS導入後の予後に関してはいくつかの研究報告があります。自治医科大学でSTN-DBSを実施した患者さんを追跡した研究では、予後不良の最大の要因は認知症であることが報告されています。

また、早期にDBSを導入した症例(若年性パーキンソン病患者へDBS導入)では、服薬不要になる症例が多い、手術リスクが低い、薬物療法単独と比べて満足度が高い、といった報告があります。こうしたことから、DBSの早期導入は極めて有効だと考えられています。

近年では新たな部位を刺激ターゲットとするDBSデバイスが開発されています。従来の刺激部位(STN、GPi)では、姿勢反射障害やすくみ足などの体幹症状の改善が不十分とされていました。新しいデバイスでは、PPN*をターゲットとすることで、体幹症状の改善することが期待されています。こうしたデバイス進化によって、今後のDBS治療がさらに発展すると予想されます。

*構音障害(こうおんしょうがい)…発音が正しく出来ない症状のこと。

*STN-DBS…DBSのなかでも視床下核(STN)をターゲットとしているもの。

* PPN…脚橋被蓋核

パーキンソン病のリハビリテーション

パーキンソン病を含む神経疾患ではリハビリ効果の判断が非常に難しいとされます。その理由は、リハビリ介入の有無に関わらず機能低下が生じることや、症状改善に個人差が大きいこと、また長期経過では症状変化による介入方法の変更があるためです。こうしたことからパーキンソン病のリハビリテーションはどれほど効果があるのか、どのような方法が最も効果があるといえるのかを判断することは非常に難しいといえます。

しかし、リハビリを医学として捉え、医療として提供していくためには、リハビリによる効果機能回復のメカニズムを明らかにして、リハビリを治療として確立することが重要です。そのためには、リハビリや運動がパーキンソン病の改善にどのような影響をもたらすかを研究したデータ(エビデンス)を読み解くことが必要です。

ではここでパーキンソン病治療に関する、リハビリや運動のエビデンスを整理してみましょう。これまでの研究でリハビリや運動は、パーキンソン病の発症抑制、運動機能改善、可塑性指数*1増大などに寄与することが示されています。これは運動により神経成長因子分泌が増加する、線条体のD2受容体結合能を改善させる、脊髄歩行中枢機能*2が維持されるためと考えられています。

これらの報告からリハビリによって予後を改善できる可能性は高いが、まだエビデンスは十分といえる状態ではないといえます。今後は継続できるリハビリの考案や、家族の協力・パーキンソン病専門ナース育成といったサポート体制の充実も重要な課題です。

現在のパーキンソン病のリハビリでは、理学療法作業療法言語聴覚療法などが行われます。これらのリハビリによって、患者さんがよりよい生活を送れるようにサポートしていきます。

【理学療法】

運動機能の維持・改善を目的に運動、温熱、電気、水、光線などの物理的手段を用いて行われる治療法です。パーキンソン病では四大運動症状に加え、自律神経障害、精神症状、睡眠障害など多様な症候を呈するため、多様な検査を行い、全体像を評価します。またそれらの評価に応じて多様な治療を実施します。

【作業療法】

患者さんが社会生活に復帰できるよう、社会的適応能力、基本的動作能力、応用的動作能力の維持・改善を図る治療法です。運動療法から生活指導、家族指導、環境整備に至るまで、幅広い分野で段階に応じた評価・介入を行う必要があります。

【言語聴覚療法】

言語機能、聴覚機能、摂食・嚥下機能などの改善を図る治療法です。パーキンソン病ではしばしば構音障害や嚥下障害が出現することが知られています。これらの症状の改善を行うために言語聴覚療法が行われます。

*1可塑性指数…4連続磁気刺激を条件刺激とする運動皮質興奮性変化を表す指数。

*2脊髄歩行中枢機能…脊髄歩行中枢で起こる、歩行パターンを形成する仕組みのこと。

パーキンソン病の再生医療

近年、ES細胞iPS細胞の登場により再生医療が注目を集め、パーキンソン病を含む中枢神経領域の治療にも、これらの細胞を活用した再生医療の開発が進められています。

ES細胞・iPS細胞とは自己複製多能性という2つの特徴を備えた細胞です。こうした機能を持つ細胞の登場は、パーキンソン病治療に大きな変化をもたらします。

パーキンソン病の現在の治療選択肢は、薬物治療、電気的刺激、遺伝子治療などですが、これらは今ある細胞でどうやりくりするかという考え方でした。しかし新たに細胞治療が登場したことで、新しく細胞を補うというこれまでと全く違う治療概念が生まれました。ES細胞・iPS細胞が登場した、つまり「人類は細胞を手に入れた」ことで、パーキンソン病治療を大きく進化させることが可能になりつつあるのです。

そしてこれからは「薬物治療が細胞治療を助ける」という考え方が生まれる可能性があります。近年、エストラジオールがシナプス形成を促進するという研究が報告されました。こうした報告のように、細胞治療の効果を補完することを目的とした薬剤が開発されることで、薬物治療が細胞治療をよりよいものにするために使用される可能性があるのです。こうしたことから、今後は薬物治療、細胞治療、リハビリテーションが三位一体になった「細胞を中心とした新たな治療戦略」を意識することが重要であると思います。

またiPS細胞が登場したことで、移植に使う細胞を自分の体内から採取する自家移植が可能になると予想されています。自家移植は、これまでの他家移植(他人由来の細胞を移植する方法)と比べると、自分の細胞を移植できることから免疫反応がない、感染リスクが低いといったメリットがあります。iPS細胞が登場し、自家移植が可能になったことは、細胞治療において大きなメリットといえるでしょう。

しかし、自家移植では、患者さんそれぞれの細胞を培養し、正常に機能するかをチェックする必要があるため、移植に用いる細胞の準備が難しいといえます。その点、他家移植では、他人由来の細胞をあらかじめ培養・純化・選別しておくことができるため、機能のよい細胞を安定して準備することが可能だと予想されています。

自家移植は、患者本人由来の細胞であるという大きなメリットを持ちますが、臨床に応用していく上で、細胞を安定的に供給するという点においては大きな難点を抱えているといえるでしょう。

現在、自家移植、他家移植、それぞれのアプローチからパーキンソン病の再生医療が研究されています。それぞれの難点を乗り越え、画期的な再生医療が登場することが期待されています。

今後、パーキンソン病の治療領域で細胞医療を活用していく上での課題とされることは移植に用いる細胞の純化です。細胞移植を行う際には、移植時に必要ない細胞が混在しているとそれが脳内で増殖する可能性があることから、治療に用いる細胞を純化することが重要です。しかしドパミン神経前駆細胞のみ誘導することは非常に難しいことです。この課題を解決する方法としてセルソーティングが注目されています。これは細胞を分取・純化する技術です。こうしたドパミン神経前駆細胞の選別技術によって安全かつ効率的な細胞移植が可能になるでしょう。

パーキンソン病治療における再生医療は今まさに研究が進んでいます。細胞治療が確立し、パーキンソン病治療の新しい選択肢として活用される未来に期待が集まります。

*エストラジオール…体内ホルモン(エストロゲン)の一種。

 

【各講演の演者紹介】(敬称略)

▼パーキンソン病の初期治療

吉井文均(済生会平塚医療福祉センター)

▼パーキンソン病の進行期の治療

村田美穂(国立精神・神経医療研究センター病院)

▼パーキンソン病の非運動症状の治療と運動症状の新しい薬物療法

冨山誠彦(青森県立中央病院神経内科)

▼パーキンソン病の外科的治療(DBS)

藤本健一(自治医大ステーション・ブレインクリニック)

▼パーキンソン病のリハビリテーション

市川忠(埼玉県総合リハビリテーションセンター)

▼パーキンソン病の再生医療(iPS細胞など)

高橋淳(京都大学iPS細胞研究所[CiRA])