インタビュー

遺伝子検査に基づく大腸がんの薬物療法――主治医と“自分に合った薬”を見つけるために

遺伝子検査に基づく大腸がんの薬物療法――主治医と“自分に合った薬”を見つけるために
川上 尚人 先生

東北大学病院 腫瘍内科 教授

川上 尚人 先生

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手術で取り切れない進行・再発した大腸がんの薬物療法では、一人ひとりの遺伝子変異に応じた治療選択が可能になってきました。さまざまな遺伝子変異に対する薬の開発が進み、これまで治療法が限られていた患者さんの予後改善につながっています。今回は、東北大学 大学院医学系研究科 臨床腫瘍(しゅよう)学分野 教授の川上 尚人(かわかみ ひさと)先生に、大腸がんの遺伝子検査の特徴や、遺伝子検査の結果に基づく治療選択についてお話を伺いました。

大腸がんの遺伝子変異とは？ 薬の選択において重要な要素となる理由

大腸がんは遺伝子変異に起因

がんは、遺伝情報の異常によって起こる病気です。生物の細胞は遺伝情報を複製しながら分裂して構造を保っており、複製を続けるなかで生じたエラー（遺伝子の変化。変異と呼ぶ）は基本的には自然に修復されています。しかし、修復機構をすり抜けた変異遺伝子が見過ごされて積み重なってしまうことがあります。簡単にいうと、遺伝子とは体の設計図を構成する要素で、場合によってはたった1つの変化が“がん”と呼ばれる異常な細胞の発生につながっていく可能性があるのです。

たとえば皮膚では、新しい皮膚の細胞ができて古い細胞は役割を終えて入れ替わる新陳代謝を繰り返し、組織の恒常性が保たれています。ところが、遺伝子に変異が生じそれが見過ごされ蓄積してしまうと皮膚の中に皮膚ではない細胞（がん）ができて、無秩序に増殖するということが起こり得るのです。

正常な粘膜に大腸がんができるまで

大腸がんは、もともと正常だった大腸粘膜にポリープのようなものができて、複数の遺伝子変異が積み重なっていくなかで徐々に悪性化し、最終的にがんになると考えられています。遺伝子変異が生じていく過程はさまざまで、がんになる道筋は患者さんによって異なります。

がんの多くは、正常な細胞において上皮（大腸では粘膜）細胞の構造を維持するのに重要な機能を奪い、自らの生存や増殖に生かしています。大腸がんにおいては下の図に示すように、EGFR（上皮成長因子受容体）*およびその下流のシグナル伝達経路の異常な活性化が、がん細胞の増殖に深く関わることが知られています。

*EGFR（上皮成長因子受容体）：細胞膜の表面に存在し、細胞の増殖に関わるタンパク質の1つ。

MN
EGFRシグナル伝達経路

遺伝子変異を知ることは治療選択に不可欠

切除不能な大腸がんの治療選択肢として薬物療法があります。多くの場合、殺細胞性抗がん薬（以下、抗がん薬）に分子標的薬（抗EGFR抗体、血管新生阻害薬など）といってがんの特徴を狙い撃ちにする薬を組み合わせて使います。

前述のとおり、大腸がんの発生や進行にはEGFRに関連する経路が密接に関わっています。そのため、抗EGFR抗体という薬によってそのはたらきを抑制すると、がんを制御しやすくなるといえるでしょう。ただし、シグナル伝達経路の途中に位置する遺伝子に変異があると、上流がどのような状況であろうと、下流に増殖シグナルが流れてしまいます。そのため、上流のEGFRの影響を受けないRAS遺伝子などの変異があると抗EGFR抗体の効果は期待できません。

また、近年は特定の遺伝子変異に直接有効性を示す分子標的薬も登場しています。このように、それぞれの遺伝子変異の有無を知ることは分子標的薬の選択において欠かせない要素になってきているのです。

大腸がんの遺伝子検査に基づく治療選択

がん遺伝子を調べる検査には、一般的な“がん遺伝子検査”のほか“がん遺伝子パネル検査”という網羅的な検査があります。

一次治療の根拠となる“がん遺伝子検査”

がん遺伝子検査は、個別の遺伝子変異をみる検査です。バイオマーカー検査とも呼ばれ、臨床上特に重視されるバイオマーカー（生物学的な特徴）について調べます。薬物療法開始前の全ての患者さんが一次治療（初めに行う治療）開始前に受けるべきとされる検査で、MSI／MMR検査、RAS遺伝子およびBRAFV600E遺伝子検査があります。加えて、HER2検査も適切なタイミングで実施することが推奨されており、私は検査の負担などを考慮してこの段階で行うことをおすすめしています。それぞれの検査の結果に応じて薬物療法の一次治療を決定します。

4つの検査結果に基づく治療選択の流れ

MSI／MMR検査では、切除不能大腸がんの患者さんのうち4％程度にMSI-high／dMMRという変化が認められます。この場合、一次治療から免疫チェックポイント阻害薬が使用されます。

ほかの90％以上の患者さんには、抗がん薬と分子標的薬による治療を行います。

RAS遺伝子およびBRAFV600E遺伝子検査を行い、RAS遺伝子またはBRAF遺伝子の変異が認められた場合、抗EGFR抗体は効果が期待できません。そのため、分子標的薬の中でも血管新生阻害薬を選択します。

RAS遺伝子とBRAF遺伝子に変異がない方では、がんの位置が大腸の左右いずれかによって治療選択が分かれます。抗EGFR抗体の有効性が特に期待できるのは左側（下行結腸、S状結腸、直腸）にあるがんで、右側（盲腸、上行結腸、横行結腸）のがんでは有効性が劣ります。そのため、がんが左側にあれば抗がん薬と抗EGFR抗体、がんが右側にあれば抗がん薬と血管新生阻害薬を使用します。

なお、HER2検査の結果、HER2遺伝子の増幅が認められた場合にはHER2阻害薬の効果が期待できることが分かっています。この薬は一次治療ではなく、二次治療以降で選択できます。

新たな治療の可能性を探る“がん遺伝子パネル検査”

がん遺伝子パネル検査は、多くの遺伝子の情報を網羅的かつ詳細に調べる検査です。より適した治療が見つかる可能性がありますが、検査を実施する医療施設が限られることと、高額な費用がかかることが難点です。また、標準治療が困難、もしくは終了見込みの患者さんが対象で、受けられるのは1人一度だけです。さらに、保険適用の治療が見つからず、さまざまな適格条件が設けられている治験への参加を模索することになるケースもあるかと思います。しかしながら、新たな治療法が見つかる可能性がある検査ですので、積極的に受けていただきたいと考えています。『大腸癌治療ガイドライン』では一次治療開始後の適切なタイミングで実施することとされていますので、抗がん薬治療が始まったら前向きに検討し、治療に結び付けていただきたいと思います。

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個別化医療が進む大腸がんの薬物療法――病気や薬の特徴を踏まえ個々に合った選択を

遺伝子変異に応じた治療が可能に

従来の薬物療法は、大腸がんの大部分の患者さんには有効性が見込めるという治療が中心でした。多くの方に適している反面、特別な遺伝子変異がある少数の患者さんにとっては必ずしもふさわしい治療とはいえなかったのです。しかし近年は、遺伝子検査の結果に基づく個別化医療（個々に適した医療）が進んできています。少なくとも現状で判明している遺伝子変異がある方で、その遺伝子変異に対して有効性が認められる薬があるなら、その薬を使った治療を提供しようという方向にシフトしてきています。

ご自身に合った治療選択のために

抗がん薬は副作用の違いを知ることが大切

抗がん薬にはさまざまな種類があり、一次治療では5-FU系を軸にオキサリプラチンかイリノテカンをプラスする選択が基本です。どちらの組み合わせも治療効果に大きな差はないため、多くの場合、有害事象（副作用）の違いを考慮して選んでいきます。抗がん薬には骨髄抑制（血液細胞の産生が抑えられた状態）や全身の強い倦怠感などの一般的な副作用に加え、薬ごとに特徴的な副作用もあるためです。

オキサリプラチンは脱毛の頻度は低いものの末梢神経障害(まっしょうしんけいしょうがい)（手足のしびれ）やアレルギーが問題となることがあります。特にしびれは、投与を繰り返すことで症状が増悪、蓄積します。さらに投与終了後も長期間にわたり症状が残る可能性があります。そのため、有効性が確認できた場合にオキサリプラチンの投与を計画的に中止することが推奨されています。一方、イリノテカンは脱毛や下痢を起こす恐れがありますが、使い続けても蓄積する毒性は特にありません。こうした副作用の違いを理解し、ご自身にとって許容可能な選択肢を検討することが大切です。たとえば、楽器を演奏する方など手指を使う仕事をしている患者さんの場合、副作用として手足のしびれがある薬は仕事の継続に支障をきたす恐れがあるため、慎重な検討が必要でしょう。多くの人と接する仕事をしている患者さんでは、見た目の大きな変化を避けるため、脱毛の可能性がある薬を選択しないという方もいます。

“標的”によって副作用が分かれる分子標的薬

分子標的薬は抗がん薬とは薬が効くメカニズムが異なり、基本的にその方のがんが持つ特徴的な分子だけを狙って攻撃するため、その薬がどの分子を標的としているかによって副作用の質も違います。抗がん薬によくみられる骨髄抑制や全身の強い倦怠感などは起こりにくいといえます。

分子標的薬の中でも抗EGFR抗体は、がん以外の正常な細胞にも影響を及ぼし、発疹(ほっしん)などの皮膚障害が生じる可能性があります。血管新生阻害薬は、がん細胞が周囲から栄養を引き込むために新たな血管をつくること（血管新生）を阻害するため、血管に関わる高血圧・タンパク尿などの副作用が起こりやすくなります。

生活スタイルに合った投与方法を選択

一次治療の軸となる5-FU系の抗がん薬には、注射薬のほか飲み薬もあります。

注射薬の場合、通常46時間続けて投与するため、安全面を考慮してCVポートという埋め込み型のカテーテルを作り、そこから点滴投与します。飲み薬を用いた治療よりも通院頻度が増えて大変な面もありますが、医師と頻繁に顔を合わせるため状態をこまめに確認できるのはメリットになります。高齢の方など、薬の管理に不安がある方には点滴のほうが向いているといえます。一方、ご自身で薬を管理できて副作用にもある程度対処できるという方は、飲み薬のほうがメリットを感じられるでしょう。働きながら治療を続ける方も多く、生活スタイルに応じて薬を選択することも大切です。

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主治医と相談し納得できる治療を

医師が患者さんに治療選択肢を提示する際、目標としているのは“いかに長く生きられるか”です。ただし、患者さんの価値観や治療に対する考え方はそれぞれ異なり、必ずしも長く生きることだけが最優先ではないという方もいるでしょう。抗がん薬治療が強すぎて日常生活を思うように送れない、その治療によって社会生活に支障をきたすといったことに大きな懸念を抱く方もいます。医師が提示する“最も長期生存が望める治療”について理解されたうえで、一人ひとりの人生観を加味して治療法を決めていくのも、1つの“個別化医療”だと思っています。

さらに、高齢の患者さんや大きな合併症がある方の中には標準治療（エビデンスに基づく推奨治療）を行うのが難しい方もいます。それぞれの薬の副作用などに配慮しながら、その方の状態に合った治療を模索する過程においても、個別化医療の観点が重要だと考えています。

分子標的薬の選択肢が増え多様な遺伝子変異に対応できるように

遺伝子変異によって特徴づけられるグループをサブタイプと呼び、サブタイプごとに治療の戦略は大きく異なってきます。前述のとおり、MSI-High／dMMRがあるケースはほかの治療とは切り離して考え、免疫チェックポイント阻害薬による治療を選択します。このタイプの大腸がんには、2種類の免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療も登場しています。一方、MSI-High／dMMRがなければ、抗がん薬にそれぞれの変異に適した種類の分子標的薬を組み合わせた治療を選択します。

分子標的薬を使った治療としては、2025年9月、RAS遺伝子変異の中の“K-RAS G12C変異”がみられる切除不能進行・再発大腸がんの三次治療に対して、抗EGFR抗体薬との併用療法におけるKRAS G12C阻害薬が承認されました。K-RAS G12C変異は大腸がん全体の約3％に起こるまれな変異で、これまで治療選択肢が限られていました。しかし、これまで有効な治療がないと考えられていた患者さんが、効きやすい治療を受けられる患者さんに変わるというパラダイムシフトが起こっているのです。ほかにも、これまで二次治療に用いられていた治療薬の組み合わせが一次治療でも選択可能となった例など、治療の選択肢は広がっており、患者さん一人ひとりの病状に合わせた個別化医療は着実に進歩しています。

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よりふさわしい治療選択のために大切なこと――川上先生からのメッセージ

大腸がんの治療で重要なのは、ご自身が闘っている病気をよく知ることです。患者さんには、ご自身の遺伝子プロファイル（遺伝子変異に関する情報）をしっかり把握し、「自分にはどの遺伝子変異があり、なぜこの治療を受けるのか」という治療の根拠をよく理解していただきたいと思っています。特にMSI／MMR検査、RAS遺伝子検査、BRAFV600E遺伝子検査、HER2検査の結果は治療に直結する情報ですので、ぜひ再確認してください。主治医に全て任せるのではなく、患者さん側からの「私にはこういう遺伝子変異はありませんか」「こういう治療はできませんか」といった積極的な問いかけも重要だと感じています。

さらに治療の選択肢を増やせる可能性があるか確認したい場合は、がん遺伝子パネル検査を検討してみるのもよいでしょう。主治医としっかりコミュニケーションを取り、ご自身の希望やお考えに沿った治療を目指してください。

また、医師の皆さんには、細分化、複雑化する大腸がんの薬物療法について常に知見を最新にアップデートし、患者さんに適切に情報を提供していただきたいと思っています。

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