関節リウマチの治療の流れと注意点――早期に深い寛解に持ち込むことが大切

関節リウマチは、免疫異常によって関節に炎症が起こり、痛みや腫れが生じる病気です。以前は、日常生活を支障なく送れるように関節リウマチを治療するのは非常に難しいことでした。しかし、関節リウマチの治療はめざましい進歩を遂げており、今後もさらによい治療法や予防法の発見が期待できます。より効果的に治療を行うには痛みや腫れといった症状を見逃さずに早期発見し、早期に治療を始めることが重要です。また患者さん自身が治療について正しく理解し、自分で選択できるような知識を持つことも大切です。今回は、岡山済生会総合病院 リウマチ・膠原病(こうげんびょう)センターのセンター長である山村 昌弘(やまむら まさひろ)先生に関節リウマチの治療の流れや注意点、病院での取り組みなどについてお話を伺いました。

関節リウマチの患者数や原因について

関節症状と全身症状をきたす病気

関節リウマチは、免疫の異常によって関節に炎症が生じる病気です。関節に痛みや腫れが起こりますが、炎症が続くと関節が破壊され、さまざまな障害を引き起こします。

関節症状に加えて全身倦怠感、微熱、貧血などの全身症状を合併することもあります。

患者さんはどのくらいいる？

日本国内の関節リウマチの有病率（ある一時点において病気にかかっている人の割合）は0.6～1.0％、患者さんの数は60～100万人と推定されています。関節リウマチは女性に多く、男性の3～5倍ほど多いといわれています。これまでは40～50歳代の女性に多く発症すると考えられていましたが、高齢化社会となり60歳代以上の高齢で発病する患者さんも増えています。岡山済生会総合病院のリウマチ・膠原病センターでは、1か月に5～10人ほどの方が新たに関節リウマチと診断され、現在1,000人前後の患者さんの治療を行っています（2023年1月時点）。

関節リウマチの原因として明らかになっていること

関節リウマチの発病には、遺伝要因と環境要因の複雑な相互作用が関わっています。遺伝子の中では、免疫反応の多様な個人差に関連するヒト白血球抗原（HLA）DR遺伝子がもっとも重要ですが、そのほか多くの遺伝子の関与が明らかになっています。一方、環境要因では、喫煙者は非喫煙者の2倍以上に発病しやすいことが分かっています。そのほか、女性ホルモン、細菌・ウイルス感染、肥満、ストレスなども関与します。

関節リウマチの症状は？ ――早期に気付くことが大切

主な症状――関節のこわばりや痛み、腫れが特徴

関節リウマチは、典型例では手または足の指の小さな関節の痛みや腫れ、あるいはこわばり感で始まることが多く、手指関節では第2関節と付け根関節に、左右対称に起こります。病気が進行し関節内の骨・軟骨が傷み、さらに関節周囲の腱が障害されると、関節の構造自体が壊れ、変形が起こります。やがて肘、肩、膝、股などの大きな関節にも炎症が拡大すると、日常生活の障害が強くなります。顎関節や頚(くび)関節なども障害されることがあります。

関節リウマチは関節の中の“滑膜(かつまく)”という組織に炎症が生じるため、骨と骨をつなぐ役割を持つ“関節”は全て障害される可能性があります。炎症が広がると軟骨が溶けて壊れたり、骨が破壊されたりします。やがて炎症が滑膜の外に及んで周辺の組織に達すると、腱の傷み、ずれから外から見ても分かるような変形が起こります。そのような変形が起こる頃には、握力が低下したり、歩きにくくなったりするなど、関節機能の障害が進んだ状態となります。

関節以外の症状が強く出ることもある

関節リウマチは全身性の病気であり、患者さんの中には関節以外の症状が非常に強い方もいらっしゃいます。関節外の病変として多いものには、リウマトイド皮下結節、呼吸器疾患、血管炎があります。呼吸器疾患は、間質性肺疾患^*、気管支・細気管支炎、胸膜炎など多彩です。また血管の炎症により、強膜炎^**、皮膚潰瘍(ひふかいよう)、神経障害などが起こります。これらのような関節以外の症状があって重症度が高い場合は、“悪性関節リウマチ”と呼ばれる指定難病と診断されます。

^*間質性肺疾患：肺胞の壁に炎症や損傷が起こって厚く・硬くなってしまい、血液中の酸素と二酸化炭素の交換が上手くできなくなる病気。

^**強膜炎：眼球を覆っている膜のうち、白目にあたる強膜と呼ばれる部分に炎症が起きている状態。

受診の目安となる症状は？ ――早期に治療を始めることが重要

朝の手のこわばりや手足の関節の痛みや腫れが、リウマチ専門医^*受診の目安として挙げられます。朝のこわばりは、朝起きてからしばらく手が握れず、数時間動かしているうちにやっと滑らかに動くようになるといった症状です。また、手足の関節痛や腫れは、病気の初期には症状が持続しないこともあり、注意が必要です。

^*リウマチ専門医：日本リウマチ学会認定のリウマチ専門医のこと。以下、“専門医”とある場合はこれを指す。

関節リウマチが疑われたら――診断につながる検査とは

診察では、変形性関節症や乾癬という皮膚疾患に伴う関節炎などの病気の可能性がないかを鑑別します。手指を含めた全身の関節について、腫れているか（腫脹）、押さえると痛むか（圧痛）などを触って確認します。腫脹や圧痛があれば、関節に炎症があると判断します。

血液の検査では、リウマトイド因子および抗CCP（環状シトルリン化ペプチド）抗体の2つの自己抗体の検査が重要です。また、関節リウマチは炎症を起こす病気ですので、炎症に関連して増加するCRP（体内で炎症が起こると増加するタンパク質の一種）、赤血球沈降速度の検査も、診断と活動性の評価に利用されます。

最近では関節超音波（エコー）検査の普及により、関節の炎症を客観的に評価できるようになりました。当院でも多くの患者さんにこの検査を行っています。

関節リウマチの治療の種類

薬物療法――大きく3つに分けられる

関節リウマチの薬物療法は、薬の作用から大きく3つのカテゴリーに分けられます。

非ステロイド性消炎鎮痛剤による治療

炎症による腫れや痛みを軽減する効果があり、生活の質を改善するために使われます。

ステロイド（糖質コルチコイド）による治療

非ステロイド性消炎鎮痛剤よりも広範囲に炎症を抑える作用があります。しかし、骨粗鬆症、糖尿病、脂質異常症、感染症に対する免疫力低下などの全身への副作用が懸念されるため、量と期間を限定して使用されます。

疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による治療

現在種類が増えている治療薬であり、従来型合成DMARDs、標的型合成DMARDs、生物学的製剤DMARDsに分類されます。いずれも、免疫異常を是正することにより、関節の炎症を抑制し、関節破壊を防止する効果が認められた薬剤です。その中で、従来型合成DMARDsのメトトレキサートがもっともよく使用される薬剤です。生物学的製剤DMARDsは注射や点滴で投与される薬剤で、炎症を起こすサイトカインや免疫反応を起こすリンパ球を標的とします。標的型合成DMARDsは現在5種類の経口薬のJAK阻害薬があり、細胞の中で炎症のシグナルの伝達を阻害します。

このように薬物療法には3つのカテゴリーがありますが、高い治療効果が期待できる生物学的製剤、JAK阻害薬が開発されたことが、近年の関節リウマチの薬物療法における大きな進歩につながりました。

薬物療法以外の治療

基本的には薬物療法が中心となりますが、関節の機能障害をきたしている場合は、手術や理学療法（リハビリテーション）が行われます。手術には炎症が激しい関節の滑膜を切除する手術（滑膜切除術）、膝や股関節を人工関節に入れ替える手術（人工関節置換術）、神経の圧迫を防ぐため頚椎(けいつい)の関節を固定する手術（関節固定術）などがあります。

関節の痛みのために体を動かせず筋力が落ちると、関節の機能がさらに制限されてしまいます。それらを予防するためにも、できるだけ体を動かしたり体を温めたりなど生活の中で工夫をすることが大切です。

薬物療法の選択の流れやリスク、治療中の注意点について

6か月以内の臨床的寛解または低疾患活動性を目指して治療を始める

関節リウマチの治療は定期的に病気の勢いの程度（総合疾患活動性指標）を包括的に評価しながら、治療目標（臨床的寛解あるいは低疾患活動性）に向けて治療薬を変更したり、追加したりしていきます。寛解は病気に関連した症状や検査異常がほぼ消失した状態です。

まず治療の初期段階では、関節リウマチと診断されれば、通常メトトレキサートで治療を開始します。肝機能障害や呼吸器疾患などがあり、その適用が難しい場合にはほかの従来型合成DMARDsを使用します。3か月のメトトレキサート治療に反応がないか、あるいは6か月以内に寛解あるいは低疾患活動性を達成していない場合には、生物学的製剤やJAK阻害薬の使用を検討します。非ステロイド性抗炎症薬やステロイドは痛みの緩和に使用します。

次のステップで、生物学的製剤やJAK阻害薬を使う

生物学的製剤やJAK阻害薬は効果も強力ですが、感染症など副作用のリスクが高くなり、また高価であるため、それらの薬剤の使用に関しては、病気自体の状態、効果と安全性、治療コストなど、患者さんとよく相談したうえで決定するようにしています。結果としてほかの従来型合成DMARDsに変更される患者さんも多いのですが、リウマトイド因子/抗CCP抗体強陽性、高い疾患活動性、早期の関節破壊、乏しい治療反応性などがあれば、生物学的製剤やJAK阻害薬をすすめています。JAK阻害薬は経口薬という利便性がありますが、生物学的製剤にはより長い歴史によって蓄積された安全性に関する情報がある点が評価されます。

治療薬のリスクや副作用は？

メトトレキサート、生物学的製剤、JAK阻害薬では、いずれも免疫抑制作用があり、感染症への注意が必要です。治療前には、結核菌、B型肝炎ウイルス、ニューモシスチスに対するスクリーニングを行い、必要であれば予防的治療を行います。

そのほか、メトトレキサートでは骨髄抑制、間質性肺疾患、肝障害、悪性リンパ腫、生物学的製剤のTNF阻害薬では結核、重症心不全の悪化、IL-6阻害薬は肝機能障害、腸穿孔(ちょうせんこう)などにも注意が必要です。JAK阻害薬では帯状疱疹(たいじょうほうしん)の発病リスクが高くなることが知られています。患者さんには使用している薬剤の副作用をよく理解していただくよう努めています。

通院の頻度、治療中に気を付けたいこと

関節リウマチはどれだけ早く、また深く寛解に持ち込むかが非常に重要です。当院では治療初期には4週間毎に受診していただき、総合疾患活動性指標による治療薬の効果を評価し、また副作用の有無について評価します。もっとも多くの患者さんに使用しているメトトレキサートは1週間に1〜3回に分けて服用する薬ですので、開始直後には間違って連日投与していないか気を付けています。また、生物学的製剤やJAK阻害薬では感染症の症状が出にくいこともあり、微熱が出るなど、体調がおかしいと思ったらすぐに担当の医師に相談してください。また、新型コロナウイルスのワクチン接種を受ける場合は、抗リウマチ薬の休薬について医師の指示に従ってください。

岡山済生会総合病院の取り組みと治療にかける思い

リウマチ・膠原病センター開設の背景と取り組み

当院のリウマチ・膠原病センターは、2011年4月に開設されました。この地域では整形外科クリニックで関節リウマチを診療されている先生方が多く、開設当時にはメトトレキサートや生物学的製剤の導入に関するご依頼が多くありました。最近は、早期の関節炎の診断や治療方針の決定などに関するご依頼が増えています。関節リウマチの早期診断・治療の必要性が非専門医の先生方にも周知されるようになった結果ではないかと思います。

治療薬も増え、安定した寛解が維持されている患者が増えており、今後は、かかりつけ医の先生方に患者さんの治療を引き継いでいただく流れを作っていきたいと考えています。地域での症例検討会や研修会などを企画し、地域の病診・病病連携をさらに発展させていく所存です。

また、当院では治療薬の開発に向けた臨床治験にも積極的に参加しています。新規の薬剤は特徴があるものが多く、我々医師も勉強するよい機会になっています。

山村先生が診療に携わるようになった経緯

私が医師になって40年以上になりますが、最初は免疫が関与している膠原病に興味を持ってこの分野の診療に携わるようになりました。当時、関節リウマチには有効な治療法がなく関節の障害が残る病気だったので、整形外科で診療を受ける患者さんが多かったです。しかし1990年代に入り関節リウマチの病態解明が急速に進み、非常に興味深い分野だと感じながら、基礎研究を行っていたことを思い出します。当時の治療を思うと、現在の治療は隔世の感があります。

関節リウマチの治療において大切にしていること

患者さんとのコミュニケーションを大切にしています。Shared decision making（SDM：協働的意思決定）に基づいて、患者さんの価値観や意向・希望を大切にして、ご一緒に患者さんにとって適切な治療を選択できるよう支援したいと思います。

関節リウマチの治療における今後の課題――治癒に向けた治療発展に期待

現在の関節リウマチという病気の理解とその治療の進歩は非常に素晴らしいと思っています。現在の治療で、治療目標である臨床的寛解あるいは低疾患活動性に到達する患者さんが増えていますが、現在のところ治癒は現実的ではありません。今後さらに病態の解析が進行し、寛解を超えた治癒に向けた治療戦略が創成されることを期待しています。

積極的に治療に関わってほしい――山村先生からのメッセージ

先述のとおり、現在、関節リウマチの薬物療法は発展し、たくさんのよい治療薬が出てきています。それを十分に活用してより自分に合った治療を受けるためには、治療を医師任せにせず、患者さんご自身が病気の理解に努めることも大切です。今はインターネットで患者さん向けの情報が分かりやすく紹介されている時代ですので、そういったものを利用してみてください。患者さんが積極的に治療に関与することで、より適切な治療につなげることができると思います。

提供：大正製薬株式会社